陈亚进教授专访 | 肝癌治疗：从应切尽切到该出手时才出手

　　与肝癌作斗争，使用何种策略至关重要。

 

　　“肝癌细胞非常狡猾，你把它的一个通路封闭了，它会打开另一个通路。需要注意的是，你关上了它的一扇门，上帝也没忘给它开个窗。刚给肝癌细胞关上门时，它可能会死一大半，但其有自适应性，通过小窗，剩下的肝癌细胞又开始活跃。”中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任陈亚进教授用生动的比喻说明了肝癌为何难治且易复发。

 

　　针对早期肝癌，临床可以采用切除、移植、消融等方法进行治疗，其中有50%-60%的患者可以达到根治的目的。而中晚期肝癌患者的治疗则会相对困难得多，包括手术、介入、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种多样的治疗手段，但何为最优解？肉眼可见的未来，肝癌治疗的走向将如何？肝胆外科医生又该如何应对当前的诸多挑战？近日，泰圣奇®（阿替利珠单抗）联合贝伐珠单抗肝癌适应症广州上市会召开，值此之际，带着这些问题，《医师报》对陈亚进教授进行了专访。

 

　　泰圣奇^®免疫联合疗法肝癌适应症广州上市会

 

　　理念提升：局部联合系统治疗成为主流治疗模式

 

　　肝癌颇具“中国特色”。作为我国发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，其每年新发病例达40万，死亡病例39万，死亡率和发病率相近。这些年来为何肝癌的患病率居高不下？在陈亚进教授看来，这与我国庞大的乙肝感染人群密切相关，乙肝持续感染后可发生肝硬化，部分患者可进展为肝癌。

 

　　“中国特色”还体现在晚期肝癌患者容易合并血管侵犯，这也是晚期肝癌不能切除或者切除以后容易复发的主要原因之一。

 

　　“不管肝功能是否正常，我们建议凡是乙肝表面抗原阳性者必须每半年进行一次体检，这样可以早期发现肝癌。当前早期发现的肝癌病例只有一小部分是在例行体检中发现的，绝大部分患者都是因为其他疾病去医院检查偶然发现的。”陈亚进教授说，要降低肝癌的死亡率，关键在于早发现、早诊断。

 

　　虽然肝癌的防控形势依然严峻，但不可否认的是，近二十年来，肝癌防治在理念上有了很大的提升，尤其是中晚期肝癌的治疗理念，临床提出了转化治疗、新辅助治疗及全程管理等理念。陈亚进教授说，“最大的理念改变是：我们慢慢认识到肝癌是一个以局部表现为主的全身性疾病，既然是全身性疾病，局部联合系统治疗就成为了我们治疗的主流模式。这种主流模式贯穿于手术前和手术切除后的全程管理。”此外，另外一个较大的理念改变是高度统一的多学科团队--该理念对各个专科医生提出了不同的要求，对外科医生提出的不再是应切尽切，对其他专科医生提出的是在适当时要考虑到患者的手术时机，要以患者的生存获益为原则进行最佳的治疗设计。

 

　　免疫治疗：更高的客观缓解率（ORR）

 

　　据陈亚进教授介绍，2008年之前，晚期肝癌治疗的药物有限，缺乏有效的治疗手段。2008年靶向治疗药物的问世，树立了晚期肝癌一线系统治疗的标杆，但发展至今靶向治疗药物的客观缓解率仍比较有限--在10%左右。“靶向治疗只是控制肿瘤的手段之一，还没有达到完全杀灭肿瘤细胞的功效。”

 

　　关于免疫治疗，陈亚进教授说，其实免疫治疗由来已久，早期的非特异性免疫治疗有干扰素、DC 、CIK及NK细胞等疗法。到了2018年以后，以免疫检查点抑制剂为代表的药物纷纷涌现，随之而来的是患者客观缓解率的提高，甚至有很多患者出现了完全缓解。因此，免疫治疗开始被写入国内外的肝癌治疗指南。从靶向治疗，到免疫治疗，再到如今的免疫联合靶向治疗，患者的生存期得到了明显的延长。

 

　　陈亚进教授表示，从近年的实践来看，免疫治疗既有强大的抗肿瘤效益，同时也受一些因素的制约，多维度联合治疗的提出就是要弥补免疫治疗的局限性，这也是肝癌治疗选择的优化选择。肝癌的发生、发展机制异常复杂，不是一个靶点，一条路径或一条通道就能解决的。免疫治疗、靶向治疗和区域灌注化疗等的联合就是从各个角度、各个方面去杀灭肿瘤细胞。

 

　　联合治疗：从IMbrave150试验开始突破

 

　　近日，肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T+A”联合疗法）已正式在中国获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，成为中国首个且目前唯一获批用于治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的一线免疫联合方案。

 

　　“从IMbrave150试验开始突破，联合治疗未来将会成为一种模式，未来还会有更多多维度联合治疗的模式。”陈亚进教授说，“T+A”联合疗法的客观缓解率达27%，有相当一部分患者出现了完全缓解。“T+A”联合疗法在总生存率、客观缓解率和生活质量三个方面，都显示出了优效性。该疗法的创新之处在于实现了一加一大于二的效果--单个靶向药物的客观缓解率不到10%，免疫治疗单药的客观缓解率在15%左右，但它们联合后客观缓解率较高的可以达到40%-50%。

 

　　为何联合用药更有效？陈亚进教授认为，这主要与抗血管生成药物或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物应用以后，改变了肿瘤的免疫微环境，使免疫治疗发挥更大的作用。这种联合治疗取长补短，一方面提高了客观缓解率和总生存率，另一方面，从IMbrave150试验来看，两种药物联用的副作用并没有增加，可以说安全又有效。

 

　　IMbrave150试验的成功，以及“T+A”联合疗法肝癌一线治疗适应症的获批将改变我国晚期肝癌治疗的格局。通过“T+A”联合疗法，中晚期肝癌患者的总生存率可以得到提高，进而使得整个中国肝癌患者群体的总生存率也相应地提高。此外，“T+A”联合疗法让更多肝癌患者达到了转化的目标，目前有15%-30%的患者可以通过转化治疗而获得根治性手术的机会。

 

　　肝癌治疗：多模式序贯，多维度联合成为主流治疗模式

 

　　陈亚进教授强调，在更高效的单一治疗方案问世之前，未来肝癌的治疗一定是朝着多模式序贯和多维度联合的方向发展。

 

　　所谓多维度联合就是从系统治疗层面的联合，比如免疫联合靶向，免疫联合免疫，免疫联合抗血管生成等。同时，临床还可以把局部治疗与靶向治疗或免疫治疗再进行联合，实现横向和纵向多维度联合，不同治疗方法也应根据病人的具体情况序贯进行系统及局部治疗，以获得更高的客观缓解率和总生存率的提高。

 

　　特别是针对原来不能进行根治性手术切除的中晚期肝癌患者，通过这种多维度联合序贯治疗后，肿瘤降期，从而让患者获得了根治性手术切除的机会，肿瘤转化治疗给外科医生带来了重大观念的转变：从“应切尽切”到“该出手时才出手”。

 

　　外科医生以前秉承的外科治疗理念是“应切尽切”，但现在更讲究手术的时机，即使技术上可切除的病例，也要考虑手术所带来的风险及生存获益。什么叫“该出手时才出手”？陈亚进教授说，就是把肿瘤负荷降到最低、剩余肝脏体积最充足、能够达到根治性切除标准时才考虑手术切除，以达到围手术期安全和生存获益的目标。

 

　　不断涌现的新技术、新疗法，给肝胆外科医生带来了新的挑战，这该如何应对？许多肝癌患者通过免疫治疗、靶向治疗、系统治疗把肿瘤控制得很好，外科手术还有价值吗？对此，陈亚进教授说外科医生的价值反而更大了。一方面，部分原来不能切除的中晚期病例通过转化治疗获得了手术机会，手术切除的比例会上升，另一方面，由于联合治疗的病理上完全缓解率较低且难以判定，即使影像学上完全缓解的病例，如果条件允许，手术切除仍是最优的选择。因此，外科医生要摆正心态，面对各种新技术的挑战，要始终把患者的生存获益作为选择治疗方案的金标准。

 

　　总之，肝胆外科医师要储备学习多学科最新知识，从传统外科医生逐步过渡到肿瘤外科医生。这需要掌握应用多学科知识，主导组织多学科团队，包括联合治疗不良反应管控的全流程肝癌治疗的管理，积累病例并进行临床研究，筛选出联合治疗获益病人的临床病理特征，以期制定最优化的个体化治疗方案，实现真正意义上的肝癌精准治疗。